תרופות נוגדות דלקת חדשות

העיניים עלולות לסבול ממספר רב של מחלות דלקתיות, רובן שכיחות ביותר. תסמונת העין היבשה, דלקת כרונית של העפעפיים, ומחלות אלרגיות של העיניים הן אולי הסיבות הנפוצות ביותר לדלקות חיצוניות של העיניים. דלקות של משטח העין מתבטאת בתחושת אי נוחות, צריבה, עקצוץ, גרד ולעיתים כאב. העין אדומה, ולעיתים יש הפרשה בין העפעפיים. מצבים אלו מחייבים בד"כ טיפול ממושך בתכשירים מקומיים נוגדי דלקת, שמטרתם לעצור או להפחית בעוצמת התהליך הדלקתי.

הטיפול המקומי נוגד הדלקת שהיה מקובל במשך שנים רבות התבסס בעיקר על סטרואידים. הסטרואידים הם קבוצה גדולה של חומרים נוגדי דלקת, שמצליחים לדכא דלקת במהירות וביעילות. סטרואידים ניתנים דרך הפה למחלות סיסטמיות שונות. לעיניים יש מספר רב של תכשירים מקומיים (כלומר – הניתנים בטיפות) המכילים סטרואידים, לעיתים בשילוב עם אנטיביוטיקה. במשך שנים רבות היה מקובל לתת סטרואידים בטיפות למחלות אלרגיות של העין, ובמיוחד לדלקת אביבית בילדים (תמונה 1), לדלקות כרוניות של העפעפיים, ולתסמונת העין היבשה.

שימוש מקומי ממושך בסטרואידים כרוך בשתי תופעות לוואי עיקריות: עלייה של הלחץ התוך-עיני והתפתחות ירוד (קטרקט, עכירות של העדשה). תופעות אלו מופיעות לאחר שימוש רצוף של שבועות וחודשים בסטרואידים, ולכן הן מגבילות את השימוש בתרופות אלו. בנוסף סטרואידים עלולים להחמיר סוגים מסויימים של זיהומים במשטח העין (כגון זיהום בוירוס ההרפס סימפלקס בקרנית, או כיב חיידקי של הקרנית). מסיבות אלו נעשו במשך השנים מאמצים רבים של מחקר ופיתוח כדי לגלות תכשירים מקומיים יעילים ובטוחים היכולים לשמש כנוגדי דלקת. שתי תרופות כאלו, שנכנסו בשנים האחרונות לשימוש נרחב בדלקות של העין הם חומרים אימונו-מודולאטורים כמו ציקלוספורין A וטאקרולימוס.

אימונומודולטורים

אימונומודולטורים הם קבוצת תרופות חדשה יחסית עם  קשת רחבה ביותר של השפעות ביולוגיות והינם משמשים במגוון תחומים ברפואה. מנגנון הפעולה העיקרי שלהם מתבסס בעיקרו על דיכוי פעילות של המערכת החיסונית בעזרת ניטרול של תאי T. פעולה זאת מתאפשרת הודות לקשירת התרופה לקולטנים תוך תאיים בשם cyclophilin-1 אשר חוסמים את השפעול של גורם השעתוק NF-AT בתאי T. כתוצאה מכך יש ירידה משמעותית בשחרור של ציטוקינים דלקתיים מסוג אינטרלוקין 2,4,6,8  ו- 13, וכן של tumour necrosis factor-α ואינטרפרון גמא. בנוסף, חסימת השפעול של גורם השעתוק NF-AT מדכא את הפעילות של מערכת החיסון המולדת.

ציקלוספורין A (רסטאזיס, Restasis)

ציקלוספורין A הוא תרופה לדיכוי המערכת החיסונית, אשר לראשונה הייתה בשימוש למניעת דחייה של איברים מושתלים. מאוחר יותר שימשה תרופה זו לטיפול במחלת עור אלרגית – Atopic dermatitis. ציקלוספורין A הוא חומר ליפופילי (נמס בשומן) המבודד מהפטרייה Beauveria nivea. ציקלוספורין A משמש כתכשיר במתן מקומי בריכוז של 0.05% והיה תרופת מרשם בארה"ב מאז 2003 לטיפול בעין היבשה (Restasis). תכשיר ה- Restasis הדגים יעילות באנשים עם תסמונת העין היבשה במצבים קלים עד בינוניים, וללא תופעות הלוואי הקשורות בשימוש בסטרואידים.

תכשיר זו מיועד לטיפול בדלקת בעצימות נמוכה, כזו המלווה את תסמונת העין היבשה. ההקלה איננה מיידית, ויש צורך בטיפול רציף של מספר שבועות עד להשגת תחושת הקלה בתסמינים הכרוכים בדלקת. השימוש בתכשיר זה צריך להיות ארוך-טווח, מכיוון שהדלקת שבה הוא מטפל היא דלקת כרונית. לעיתים התכשיר גורם לעקצוץ או צריבה מיד לאחר הזלפת הטיפות. חשוב להבין שאין זו תרופת פלא, ושלא מדובר בתרופה שמסוגלת לרפא באופן מלא את תסמונת העין היבשה. מטרת התרופה היא להקל או להפחית את הדלקת השמנית לעין היבשה, ולהקל על התלונות הכרוכות בדלקת כגון האודם, תחושת הצריבה ואי הנוחות בעיניים. היתרון העיקרי של ציקךוספורין A הוא שהשימוש בו אינו כרוך בתופעות הלוואי המופיעות עם השימוש בסטרואידים.

החל משנת 2014 נמצא תכשיר ה- Restasis בסל התרופות בארץ לטיפול בחולי תסמונת Sjogren, ובחולים הסובלים מיובש בעיניים שקשור למחלות אוטו-אימוניות.

טאקרולימוס (פרוטופיק, Protopic)

טקרולימוס הינו תכשיר ממשפחת המאקרולידים (נקרא בעבר FK506). הוא דומה לציקלוספורין A במנגנון הפעולה שלו, אך הוא בעל יעילות של פי 100 ביחס לציקלוספורין A. הוא מופק על ידי תסיסה של tsukubaensis Streptomyces. טאקרולימוס משמש מזה שנים רבות כטיפול סיסטמי נוגד דחייה בהשתלות מח עצם והשתלות כליה וכבד, ובאופן מקומי ב- Atopic dermatitis.

טקרולימוס נקשר לקולטנים הנמצאים על לימפוציטים מסוג T ומעכב את השחרור של מתווכי דלקת באמצעות דיכוי פעילות של תאי T ופרוליפרציה של תאי T helper מתיווך תאי B. בנוסף, טקרולימוס גורם לירידה במולקולות הדבקה תאית וציטוקינים דלקתיים, ובמיוחד לירידה של אינטרלוקין 2. מנגנון הפעולה העיקרי של טקרולימוס הוא בעיכוב הקומפלקס CAN-CAM (קלצינאורין-קלמודולין). קומפלקס זה משמש כפוספטאזה (אנזים החותך קבוצת פוספט) הגורמת לשפעול NFAT (ראה תמונה 2). חיתוך קבוצת פוספט מ- NFAT גורמת לכניסתו לתוך הגרעין וליצירת IL-2 (ציטוקין דלקתי המשתתף בתהליכי דלקת אלרגית). עיכוב קומפלקס קלצינאורין-קלמודולין ע"י טקרולימוס מונע את חיתוך קבוצת הפוספט מ NFAT, מונע את כניסתו לגרעין, וכך מעוכב יצור IL-2 (ראה תמונה 3).

אין עדיין תכשירי עיניים של טקרולימוס, והטיפול מבוסס על שימוש במשחה העורית. בשנים האחרונות נעשה שימוש נרחב במשחת Protopic המכילה טקרולימוס בריכוז 0.03% או 0.1% בדלקות אלרגיות של העיניים. שימוש פעם ביום לפני השינה במשחת Protopic 0.03% נמצא כיעיל ביותר בטיפול בדלקת אביבית בילדים (Vernal Kerato-Conjnuctivitis, VKC). תכשיר זה גרם למהפכה של ממש בטיפול במחלה אלרגית קשה זו בילדים, שבעבר נזקקו לטיפול בעיקר בסטרואידים. משחת Protopic נמצאה כיעילה ביותר בדיכוי משמעותי של התסמינים של VKC. גם כאן, יש לזכור שלא מדובר בריפוי של המחלה, אלא בהקלה משמעותית של התסמינים שלה המושג כל זמן שהתרופה נלקחת. מכיוון שמדובר במחלה הנמשכת שנים רבות, יש עדיפות ברורה לתכשיר יעיל שלא כרוך בתופעות לוואי. השימוש המקומי בסטרואידים בילדים במחלת ה- VKC אמנם יעיל מאוד, אך מסוכן ובשימוש ממושך סטרואידים עלולים לגרום להתפתחות קטרקט וגלאוקומה בילדים אלו.  לעומת זאת – השימוש המקומי במשחת ה- Protopic לא כרוך בתופעות הלוואי הללו.

לאחרונה פרסמנו מאמר סקירה המציג את המחקרים בספרות הרפואית של השנים האחרונות על השימוש בטקרולימוס למחלות עיניים אלרגיות. מאמר זה מתפרסם בחוברת אוקטובר 2019 של כתב העת Current opinion in allergy and clinical immunology. תמונות 2-3 נלקחו מתוך מאמר זה.

לחצו כאן לקריאת המאמר.